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The Big Bang Theory suit la vie fictive de deux génies de Caltech à Pasadena en Californie, Leonard Hofstadter un physicien expérimental et Sheldon Cooper un physicien théorique qui vivent en face d'une jolie serveuse, Penny, dont le rêve est de devenir actrice. L'effet comique de la série joue beaucoup sur le contraste entre l'intelligence et la geekitude de Leonard et Sheldon et le bon sens et l'intelligence sociale de Penny. Les deux génies sont amis avec Howard Wolowitz, un ingénieur en aérospatiale de confession juive, et Rajesh Koothrappali un astrophysicien indien qui sont aussi nerds qu'eux.
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